De foto’s op het computerscherm zien er wat raadselachtig uit: drie zwart-witbeelden van een cirkelvormig object, met in het laatste beeld wat rode vlekken. ‘Dit zijn MRI-beelden van een doorsnede van een rups’, legt Koshkina uit. ‘De rode kleur representeert ons nieuwe molecuul en laat zien hoe het zich gelijkmatig heeft verspreid door de rups.’
'We moeten nieuwe middelen ontwikkelen die zowel stabiel, maar ook biologisch veilig zijn'
En hoewel de rups de eerste patiënt is die de MRI-toepassing van Koshkina’s nieuwe polymeer illustreert, verwachten de wetenschappers dat het na verloop van tijd niet alleen zal dienen als een duurzaam MRI-contrastmiddel bij mensen, maar ook een belangrijke rol zal spelen bij gerichte medicijnafgifte.
Vijftig tinten grijs
MRI-beeldvormingstechnologie zorgde voor een revolutie in de medische wetenschappen door hoge-resolutie en zeer gedetailleerde beelden te maken van organen en weefsels. Op basis van de hoeveelheid waterstof (vloeistof) die aanwezig is in verschillende lichaamsdelen, creëert de MRI met behulp van een sterk magnetische veld prachtige beelden in meer dan 50 grijstinten, waarop duidelijke organen en weefsels zichtbaar zijn.
Vetweefsel ziet er bijvoorbeeld wit uit, terwijl weefsels met meer vloeistof, zoals de lever, donkerder kleuren. Injectie van contrastmiddelen maakt de beelden nog gedetailleerder. Meestal bevatten contrastmiddelen echter zware metalen en kunnen ze zich ophopen in weefsels en in het milieu. ‘Zulke metaalhoudende middelen zijn aangetroffen in de hersenen van patiënten, maar ook in drinkwater’, zegt Koshkina. ‘Daarom moeten we nieuwe middelen ontwikkelen die zowel stabiel, maar ook biologisch veilig zijn.’
Voordelen voor het milieu
Projectpartner Timo Rheinberger werkte al geruime tijd aan het ontwerpen van nieuwe moleculen in de groep van Frederik Wurm, voordat hij bij het team van Koshkina kwam. ‘Het was fundamenteel onderzoek, waarbij ik moleculen ontwierp op basis van fosfor’, zegt hij. Natuurlijk fosfor (P) heeft de juiste eigenschappen om te worden gebruikt als MRI-contrastmiddel en zou de huidige middelen kunnen vervangen.
(Tekst gaat verder onder de foto.)
De expertise van Koshkina op het gebied van MRI-contrastmiddelen op basis van polymeren en de uitgebreide kennis over fosforhoudende polymeren van het team van Wurm en het proefschrift van Rheinberger was een match made in heaven: samen ontwierpen en bouwden ze met succes een compleet nieuw P-gebaseerd molecuul dat milieuvriendelijk en biologisch afbreekbaar, en tevens geschikt als MRI-contrastvloeistof was.
‘Het vervangen van metaal-bevattende MRI-contrastmiddelen door onze P polymeren heeft enorme voordelen voor het milieu’
Net als elk polymeer bestond het ketenvormige molecuul uit gekoppelde, zich herhalende eenheden, monomeren, met het P opgenomen in de ruggengraat van het polymeer. ‘Het vervangen van metaal-bevattende MRI-contrastmiddelen door onze P polymeren heeft enorme voordelen voor het milieu’, zegt Koshkina. ‘Daarnaast kan zo'n nieuw molecuul ook andere toepassingen in de geneeskunde hebben.’
Uitdagingen overwinnen
Maar het team moest een aantal uitdagingen overwinnen. Als eerste was achtergrondruis een serieus probleem. P is overvloedig in het lichaam aanwezig en hoewel een MRI deze stof kan detecteren, is het moeilijk om de P in het contrastpolymeer te onderscheiden van het lichaamseigen P. Dit resulteert in veel achtergrondruis en een onduidelijk beeld.
Om de polymeren beter zichtbaar te maken tegen de P-rijke achtergrond, schudden de wetenschappers een geraffineerd trucje uit hun mouw. ‘Normaal gesproken is een P-groep omgeven door vier zuurstofatomen’, legt Rheinberger uit. ‘We hebben nu de P-groep in het polymeer iets veranderd, door één zuurstofatoom te vervangen door een koolstofatoom. Die kleine aanpassing was voldoende en nu kon de MRI gemakkelijk onderscheid maken tussen P in het lichaam en polymeer-geassocieerd P.’
Maar een volgend probleem diende zich aan. Het nieuwe polymeer bleek minder gevoelig te zijn in MRI-beeldvorming dan de traditionele contrastmiddelen. Om dit probleem op te lossen en de zichtbaarheid van het polymeer in het lichaam te vergroten, pakten de wetenschappers veel polymeermoleculen samen in een bolvorm: een zogenaamde micel: hier was de P-dichtheid erg hoog en dus veel beter detecteerbaar door de MRI.
Doorbraak
Maar de wetenschappers waren nog niet tevreden. Om het MRI-beeld verder te perfectioneren en het polymeer nog beter zichtbaar te maken, optimaliseerden wetenschapper en projectpartner Uli Flögel van de Universiteit van Düsseldorf, Instituut voor Moleculaire Cardiologie, de MRI-methode. Hij maakte eerst een anatomische zwart-wit MRI-afbeelding om de posities van de organen te laten zien. Daarna maakten hij hetzelfde beeld met het nieuwe polymeer als contrastmiddel. ‘Met behulp van een algoritme hebben we vervolgens beide beelden samengevoegd tot één beeld dat de organen liet zien en de locaties van het polymeer rood kleurde’, legt Koshkina uit.
‘Het was een doorbraak dat een gewone MRI duidelijk fosfor in ons polymeer kon detecteren.’ Hoewel het polymeer nog niet klinisch is getest, bleken experimenten met rupsen van de tabakshoornworm zeer succesvol. ‘We injecteerden rupsen met polymeermicellen en de moleculen verspreidden zich gelijkmatig door het lichaam en bleven daar meer dan 24 uur’, zegt Rheinberger. ‘Dit is een veelbelovend resultaat en geeft aan dat het polymeer geschikt is voor MRI-beeldvorming.’ Injectie in de darm toonde afbraakproducten in de uitwerpselen van de rups, wat aangeeft dat het polymeer op natuurlijke wijze werd afgebroken.
‘Het was een doorbraak dat een gewone MRI duidelijk fosfor in ons polymeer kon detecteren’
Duidelijk tumorbeeld
Koshkina en Rheinberger hebben nu een spin-off bedrijf opgezet, Phos4nova B.V., om hun uitvinding verder te ontwikkelen. Hun belangrijkste doel: het polymeer voor klinisch gebruik inzetten. Een lang proces, en in de tussentijd wil het bedrijf de specificiteit van het polymeer voor bepaalde organen of weefsels verbeteren, door er speciale moleculen aan te bevestigen die zich specifiek binden aan bepaalde weefsels. ‘We ontwikkelen momenteel moleculen die zich selectief binden aan receptoren die alleen aanwezig zijn in bepaalde soorten kanker’, legt Koshkina uit.
‘Door zo'n molecuul aan ons polymeer te hechten, zal het polymeer binden aan de tumorreceptor en daardoor krijgen we een duidelijk beeld van de tumor’. Andere toepassingen van het polymeer zijn het inkapselen van medicijnen en deze afleveren in bijvoorbeeld tumoren, waar ze vrijkomen. ‘Tumoren hebben een hoger metabolisme en een gebrek aan zuurstof, terwijl er wel reactieve zuurstofradicalen aanwezig zijn. Ook is de pH in tumoren lager’, zegt Rheinberger.
‘We kunnen dit polymeerkapsel zo maken dat ze de medicijnen afgeven wanneer de pH lager is of wanneer er zuurstofradicalen aanwezig zijn, wat resulteert in een zeer gerichte afgifte van medicijnen.’ Deze toepassingen zijn nog toekomstmuziek, maar ze kunnen in de toekomst de behandeling van bepaalde soorten kanker drastisch verbeteren.
