Neurotechnologie houdt zich bezig met de koppeling van de fysiologische wereld van het zenuwstelsel met de elektronische wereld van de moderne techniek. Een jong vakgebied dat vijftien jaar geleden in de VS ontstond met de eerste biomedische toepassingen van microtechnologie.
Die microtechnologie is essentieel omdat het bij neuro-elektronische koppeling noodzakelijk is om zeer selectief contact te maken met de vele honderden zenuwvezels die in de zenuw de elektrische signaaltjes transporteren. En de diameter van die zenuwvezels, of liever de gevoelige plekjes ervan (de knopen van Ranvier), ligt in de orde van micrometers.
De potentiële toepassingen van neurotechnologie hebben een hoog sf-gehalte. Het gaat met name om 'neuro-protheses', besturingssystemen die uitgevallen functies van het menselijk zenuwstelsel moeten ondervangen. Daarbij valt te denken aan kunstmatige stimulering van verlamde spieren, vervanging van zintuigzenuwen, aansturing van prothesen, bewegingsregulatie bij revalidatie en intelligente ondervanging van laesies in het ruggemerg.
Op sensorisch gebied wordt doofheid aangepakt. Onderzoekers hebben inmiddels een in het binnenoor geïmplanteerde multi-elektrode gerealiseerd die de gehoorzenuwvezels van doven zodanig prikkelt dat ze menselijke spraak zonder liplezen kunnen verstaan. Amerikaanse en Duitse onderzoekers zijn intussen bezig met een kunstnetvlies, een soort chip die in het oog van patiënten met de zeldzame aandoening retinitis pigmentosa de verbroken overgang van licht- naar elektrisch signaal moet herstellen.
Ook aan de UT gebeurt neurotechnologisch onderzoek. Dr. Wim Rutten (EL), die onlangs werd verblijd met één miljoen gulden subsidie van het OSF, heeft sinds 1988 met zijn groep een internationale naam opgebouwd. Zijn onderzoek naar kunstmatige stimulering en registratie van zenuwactiviteit is ondergebracht bij het thema 'Analyse en herstel van neurale functies' van het Biomedisch Technologisch Instituut (BMTI) en de onderzoekschool Integrated BioMedical Engineering (IBME), en met name toegespitst op intraneurale neuro-elektronische interfacing bij perifere zenuwen.
De beoogde toepassing is het op een slimme wijze verhelpen van verlammingen van de ledematen die het gevolg zijn van een dwarslaesie. Rutten: 'Bij een dwarslaesie zijn de zenuwbanen in het ruggemerg die de betreffende spieren aansturen doorgesneden. Het mooiste zou natuurlijk zijn als je de zenuwbanen weer aaneen zou kunnen laten groeien, maar centrale zenuwen groeien na de geboorte helaas niet meer aan. Daarom proberen we de verlamming via een kunstmatig implantaat in het perifeer zenuwstelsel te verhelpen.'
Het onderzoek sluit aan bij dat van UT en Het Roessingh naar functionele elektrostimulatie. 'Wij werken echter intraneuraal omdat je de spierzenuwen heel selectief moet stimuleren', zegt Rutten. 'Stimulering van buitenaf, bijvoorbeeld via huidelektroden, werkt minder goed. Intraneuraal werken was echter lang omstreden, omdat men dacht dat een geïmplanteerde elektrode zou worden afgestoten. De pacemaker bewijst dat dit niet hoeft, als je maar biocompatibele materialen gebruikt. Voordeel van onze aanpak is verder dat je leuke toepassingen voor mikrotechnologie kunt ontwikkelen.'
Aan de UT zijn inmiddels verschillende bruikbare multi-elektroden ontwikkeld, sensoren/actuatoren die in een zenuw worden 'geprikt' om selectief een elektrische prikkel te geven of zenuwactiviteit te meten. Paradepaardje is een driedimensionaal multi-elektrode array met 128 micro-elektroden. Het is een 'spijkerbedje' van op verschillende hoogten gezaagde en geëtste, en van een iridium-oxide-punt voorziene naalden, dat via een speciale techniek (flip-chip solder bump techology) is gemonteerd op een verwerkingschip. Deze is weer verbonden met een batterij elektronische apparatuur. Komend jaar hoopt ir. Theo Frieswijk op het ontwerp te promoveren.
Het forse aantal micro-elektroden is nodig om contact te kunnen maken met de zenuwvezels, legt Rutten uit. 'Omdat er helaas geen blauwdruk bestaat van de exacte ligging van de knopen van Ranvier, hebben we de multi-elektrode redundant ontworpen. We hebben met kansmodellen uitgerekend dat we met dit 128-voudig array toch een effectieve contactering met zo'n tien tot twintig motorische zenuwvezels in de zenuw kunnen bereiken.'
Of de Twentse multi-elektrode inderdaad een opstap kan zijn naar een heuse neuro-prothese zal komend jaar moeten blijken. Dan worden de eerste experimenten gestart. De multi-elektroden zullen met een speciale 'insertietechniek' worden gemplanteerd in pootzenuwen van de rat. Die motorische rattezenuwen zijn bijzonder geschikt als proefmateriaal, omdat hun zenuwbundels ongeveer even groot zijn als die van de mens.
Het grote obstakel is echter volgens Rutten uiteindelijk de door de minieme afmetingen van de zenuwvezels en de knopen van Ranvier veroorzaakte 'technologische limiet'. Om voldoende micro-elektroden met voldoende selectiviteit aan voldoende zenuwvezels te koppelen, zijn veel meer dan 128 microelektroden nodig en ook nog van een veel kleiner formaat dan nu. 'Met de huidige stand van de micro- en nanotechnologie zullen we volgens onze berekeningen waarschijnlijk niet selectief genoeg kunnen stimuleren. We moeten dus in de toekomst een andere richting inslaan.'
Het nieuwe OSF-programma vormt daarvoor de aanzet. Kern ervan is dat Rutten de zenuwcellen (neuronen) contact wil laten maken met de multi-elektrode, in plaats van andersom. Ruttens idee is geïnspireerd door het moleculair- en celbiologisch onderzoek naar de groeimechanismen van zenuwweefsel. Bij in vitro gekweekt embryonaal zenuwweefsel zijn namelijk recent enkele neurale semaforen geïdentificeerd, speciale eiwitten die als een soort chemische 'aantrekkers' of 'afstoters' een groeibevorderende of -remmende rol spelen bij het groeiproces van zenuwuitlopers (neurieten). 'Ik wil die nieuwe kennis over signaalstoffen gaan gebruiken om de multi-elektrode beter te kunnen koppelen aan de perifere zenuw', aldus Rutten.
Bij de voorbereidende eerste stap gaat het erom selectief en duurzaam contact te leggen tussen zenuwcellen en elektroden. Samen met het Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek in Amsterdam (NIH) is Rutten daarom bezig met zenuwkweek in vitro. Daarbij laat hij op een glazen plaatje met elektrodepunten (een zogenaamd 'planair multi-elektrode preparaat') een netwerkje van jonge zenuwcellen groeien. De bedoeling daarbij is dat de zenuwcellen een goed en blijvend contact maken met de elektroden, maar dat lukt slecht omdat er een wirwar van verknoopte zenuwen ontstaat.
Om dat te voorkomen wil Rutten de groei van de zenuwuitlopers (neurieten) naar de elektroden meer gaan geleiden. 'We willen de zenuwcellen dwingen langs bepaalde routes te groeien. Daarvoor zijn verschillende opties te verzinnen: kleine groefjes in het plaatje, chemische paadjes (door chemische modificatie van het oppervlak met cytofiele en cytofobe sporen), elektrische velden en/of chemische loksporen. Vervolgens moeten de zenuwcellen contact maken met de elektroden en goed blijven zitten.'
De interessantste optie vormen echter de genoemde, pas ontdekte neurale groeifactoren en semaforen. Rutten: 'We willen samen met de zenuwkwekers van het NIH proberen of we de vezeluitlopers ook met die semaforen kunnen lokken en sturen.' Hij hoopt dat de vezeluitlopers met behulp van die semaforen wel selectief en duurzaam contact maken met de elektroden en met elkaar. Belangrijk is daarbij de vraag of en hoe de groei-eiwitten gedoseerd kunnen worden toegediend: direct in het kweekmedium of bijvoorbeeldin de vorm van een soort 'lokspoor' van gevulde polymeerbolletjes.
De tweede, meest spectaculaire fase van het project is de stap van in vitro kweek van zenuwnetwerken op multi-elektrode-plaatjes naar de in vivo implantatie ervan (en van driedimensionale multi-elektroden) in de perifere zenuwbundels van ratten en konijnen. Daarbij is het zaak de levende zenuw via een 'lokproces' contact te laten maken met het gekweekte zenuwnetwerk dat al met de multi-elektrode is vergroeid. Rutten: 'We willen onderzoeken of we de zenuwvezels geleid op zo'n manier kunnen laten uitgroeien (sprouten) dat ze contact maken met het gekweekte zenuwnetwerkje op het geïmplanteerde preparaat. Dat is een wild idee dat nog nooit is vertoond.'
Met de één miljoen gulden OSF-subsidie voor zijn door BMTI en EL ingediende onderzoeksproject blijkt Rutten zeer verguld. Hij waardeert de persoonlijke onderscheiding van 'eerste UT-pionier', maar beklemtoont dat het project teamwerk is. 'Ik ben blij dat men mij briljant vindt, maar ik doe dit werk niet alleen.' Rutten noemt de aio's Frieswijk en ir. Jos Smit, ir. Dora van Veen, ir. Jeroen Bielen en dr. Jaap van Pelt (NIH) en de steun van technologen, analisten en studenten. 'Je ziet, ik ben geen eenling.'
Het grote pluspunt van de Pionier-subsidie vindt Rutten de autonomie die het geld verschaft. 'Voordeel van deze vorm van stimulering is dat ik zelf heel sterk het roer in handen kan houden.' Aangezien bij het interdisciplinaire project naast EL-ingenieurs en mikrotechnologen ook moleculair biologen en biomateriaal-experts nodig zijn, staat echter intensieve samenwerking met vele partners, zoals MESA en NIH, voorop.
Hoe gaat gaat Rutten het miljoen besteden? Hij wil zijn vijfkoppige onderzoekgroep iets uitbreiden met postdocs, aio's en technologen/analisten. Vanuit centrale budgetten zullen nog een of twee twaio's worden ingeschakeld. Overigens gaat het BMTI een deeltijdhoogleraar Neurofysiologie (0,2) aanstellen, die medisch-biologische kennis moet inbrengen. Gezien de ongewisse eerste geldstroom, zal het OSF-geld verder ook aan infrastructuur worden besteed. Uitgangspunt is echter dat optimaal gebruik wordt gemaakt van bestaande faciliteiten (MESA-cleanroom, NIH-zenuwlab).
Rutten hoopt dat het nieuwe OSF-programma de bestaande Twentse voorsprong in de neurotechnologie kan veiligstellen, nu het vakgebied wereldwijd steeds meer in de belangstelling staat. Zo sluist de Duitse overheid vanaf volgend jaar 100 miljoen DM voor neurotechnologisch en -prothesiologisch onderzoek naar universiteiten en Fraunhofer-instituten. In het Deense Aalborg is een instituut voor neuroprothesiologie opgericht. En de Europese Unie verstrekt inmiddels al de eerste onderzoekssubsidies.
Rutten: 'Op het gebied van selectief contact tussen elektronica en zenuwvezels hebben wij jarenlang voorop gelopen. Onze intraneurale interfacing en multi-elektroden krijgen navolging. Nu wordt overal ter wereld geprobeerd de zenuw in te gaan. In Duitsland begint men nu net met wat wij zo'n beetje afronden. Deze nieuwe stap kan ons opnieuw op voorsprong brengen.'
Of de strategie succesvol zal zijn, valt nog niet te zeggen, stelt Rutten. 'Ik verwacht dat het nog wel tien jaar duurt voor de eerste neuroprothese bij de mens wordt geïmplanteerd. En dan is het nog de vraag of we niet tussentijds door biochemici en moleculair biologen worden ingehaald. Want als het hen zou lukken om ruggemergzenuwen toch weer aaneen te laten groeien, is onze strategie van kunstmatige stimulering van perifere zenuwbanen in één klap overbodig geworden', aldus Rutten.
Niettemin heeft Rutten vertrouwen in de grote toekomst van de neurotechnologie. En, komt de bionische mens eraan? Rutten: 'Ja, de ontwikkelingen doen inderdaad wel wat denken aan de boeken van sf-auteurs als Isaac Asimov of Hollywood-films als 'Robocop'. Maar daar is de bionische fantasie helemaal uitgewerkt, en zo ver zijn wij nog lang niet.'
'Neurotronica' roept volgens Rutten wel ethische vragen op. 'Hoeveel elektronica verdraagt de mens? Je kunt je afvragen of je elektronica in het menselijk lichaam moet brengen als je er riskante of onherstelbare ingrepen voor moet plegen. Een andere kwestie is hoever je kunt gaan met het elektronisch aansturen van de hersenen. Het van buitenaf elektronischstimuleren van gedachten of acties is toekomstmuziek, maar het begin is er: je kunt al met een stroompje iemands vinger laten krommen.'
