Kunstmatige heupgewrichten, kniegewrichten, hartkleppen, bloedvaten, gehoorbeentjes, tanden, bot en huid: implantaten zijn al niet meer weg te denken. Vooral kunstheupen zijn een succes; wereldwijd vinden meer dan één miljoen gewrichtsvervangende operaties per jaar plaats. In de orthopedische industrie gaat jaarlijks vijftien miljard gulden om. Implantaten en prothesen vormen een zo mogelijk nog grotere groeimarkt dan de biotechnologie.
De ware doorbraak van de vervangingsgeneeskunde moet echter nog komen, stelde prof.dr. Clemens van Blitterswijk, een dag per week deeltijdhoogleraar Biocompatibiliteit bij het BioMedisch Technologisch Instituut, onlangs in zijn oratie. Van Blitterswijk (van oorsprong celbioloog) is behalve hoogleraar in Twente ook universitair hoofddocent in Leiden, waar hij deel uitmaakt van de Biomaterials Research Group, die al jaren pionierswerk verricht op het gebied van biomaterialen en implantaten.
Meestal is Van Blitterswijk echter te vinden in de bossen van Bilthoven, waar op het terrein van een voormalig antroposofisch ziekenhuis de Biomedical Innovation Group is gevestigd, een geprivatiseerde Leidse spin-off voor de ontwikkeling van geavanceerde implantaten. BIG bestaat uit twee bv's: Matrix Medical en BioScan (Laboratory for Medical Device Evaluation), waar Van Blitterswijk is gedetacheerd. Nog dit jaar laat BIG een complete cleanroom voor de productie van kunsthuid en kunstbot verrijzen.
Titanium
Vroeger, zegt Van Blitterswijk, was de ontwikkeling van implantaten gebaseerd op materialen die, om afstotingsprocessen te voorkomen, zo min mogelijk interactie hadden met omringend weefsel, zoals titanium. Nu maakt een biologische aanpak opgang: men zoekt materialen die juist reageren op levend weefsel. 'Bio-actieve' materialen dus, zoals polymeren met daarin levende cellen, die bepaalde biologische reacties kunnen oproepen of tegengaan. 'Vroeger werkte je met dood materiaal, nu met een combinatie van dood en levend materiaal.' Dit nieuwe specialisme op het grensvlak van materiaalkunde en biologie wordt hybride technologie genoemd.
Van Blitterswijk legt de nieuwe benadering uit aan de hand van bot, een uniek composiet van organisch collageen en anorganisch calciumfosfaat (botcement), zowel hard als zacht, flexibel regenererend. Lang is getracht een kunstbot te maken voor de bekleding van implantaten, zodat die zouden kunnen vergroeien met het bestaande bot. Maar het streven biomaterialen te maken met kenmerken die de eigenschappen van biologisch materiaal benaderen, is de verkeerde strategie, aldus Van Blitterswijk.
'We kunnen veel beter proberen om de biologische aanmaakprocessen van materialen te imiteren of, als dat niet lukt, levende organismen - cellen dus - dat materiaal voor ons te laten maken.' Daar zijn drie technieken voor beschikbaar: 'biomimetics', biotechnologie en 'tissue-engineering'. De laatste twee vereisen een biomateriaal als drager en zijn daarom vormen van hybride technologie. Bij het ontwerpen van zulke dragermaterialen kunnen ook UT-materiaalkundigen volgens Van Blitterswijk een rol spelen.
Schaaldier
Biomimetics tracht de biologische aanmaaktechnieken te imiteren voor het maken van 'bot'. Het is inmiddels mogelijk speciale coatings voor implantaten te maken waarbij calciumfosfaatkristallen neerslaan in de vorm van een dun laagje semi-bot. Een vorm van mineralisatie zoals bij een schaaldier.
Natuurlijker is botvorming op een substraat van 'polyactive' - een afbreekbare spons van copolymeer die net als collageen in staat is om lichaamsvloeistoffen op te nemen en calciumfosfaat te laten neerslaan. Voordeel is dat mineralisatie pas in het lichaam optreedt. Langzaam maakt copolymeer plaats voor bot, een bijna naadloze overgang tussen oud en nieuw bot.
Het copolymeer is overigens via een Twents project voor Akzo bij de Leidenaren terecht gekomen, merkt Van Blitterswijk op. Oorspronkelijk was het materiaal ontwikkeld voor toepassing in bloedzakken en worstevelletjes. De Leidse onderzoekers bekeken of je er een kunsttrommelvlies van kon maken. Het copolymeer bleek daarvoor te snel te verkalken. Die eigenschap maakte het echter een ideaal dragermateriaal voor kunstbot: een nieuwe onderzoekslijn was geboren.
De biotechnologie biedt mogelijkheden voor het toepassen van groeifactoren, signaaleiwitten die beenmergcellen aanzetten tot botaanmaak, en dus interessant zijn om in te bouwen in botimplantaten. Nu moeten groeifactoren worden gewonnen uit menselijk of dierlijk donormateriaal. Via recombinant-DNA technieken zijn ze ook te synthetiseren. Inbouw van groeifactoren vereist wel een geschikt dragermateriaal (zoals copolymeercoatings) en een verfijnd 'afgiftesysteem,' anders ontstaat wilde botgroei. Van Blitterswijk wil in Twente proberen zo'n verbeterd afgiftesysteem te ontwikkelen.
Knutselen
De meest spectaculaire hybride technologie is tissue-engineering, het in elkaar knutselen van levend weefsel. 'Je schakelt levende cellen in om het benodigde weefsel voor jou te maken.' Dat gebeurt al met huid en kraakbeen. Tissue-engineering werd wereldberoemd toen Harvard-onderzoekers een levende muis presenteerden met een menselijk 'oor' op zijn rug. 'Een hype', snuift Van Blitterswijk. 'het was alleen een kraakbeenvorm.'
De inmiddels door Amerikaanse bedrijven als Genzyme op de markt gebrachte kunsthuid is niet geheel bevredigend, want alleen opperhuid. Van Blitterswijks groep maakt via tissue-engineering een 'echtere' kunsthuid die ze 'huidsubstituut' noemen. Daarbij maken cellen in kweek op een afbreekbare copolymeermatrix zowel opperhuid als leerhuid (bindweefsel) aan.
Dit onderzoek is inmiddels toe aan de eerste klinische tests. Bij 'doorgelegen' patiënten worden met succes flintertjes huid (biopten) weggehaald, op copolymeer gekweekt (een klont huidcellen kun je in drie weken opkweken tot een halve vierkante meter huid), en als huidsubstituut geïmplanteerd. Dat gaat straks ook bij brandwondpatiënten gebeuren.
De Leidse groep kweekt via tissue-engineering tevens een 'botsubstituut' ter vervanging van verloren bot of het beter vastgroeien van implantaten. Levende beenmergcellen van de patiënt in een calciumfosfaat- of copolymeercoating maken een dun laagje bot aan. Zo'n levend laagje 'eigen' bot kan in de toekomst bijvoorbeeld op een nieuw heupimplantaat worden aangebracht, waarbij de cellen na implantatie doorgaan met botaanmaak. Er zijn al proeven gedaan met ratten (die kregen een onder de huid gestopt zwevend groeibotje gemplanteerd), nu zijn geiten aan de beurt, en Van Blitterswijk verwacht over twee jaar klinische experimenten.
Organen
Terwijl de voortgang in strijd om verdere levensverlenging haar grenzen lijkt de bereiken (gezien bijvoorbeeld de impasse in de strijd tegen kanker), gaat de vervangingsgeneeskunde gouden tijden tegemoet, denkt Van Blitterswijk. Gaat het nu nog om enkelvoudige weefsels en relatief eenvoudige hybride technologie, in de toekomst lonkt de vervanging van complexe, uit meerdere weefsels opgebouwde lichaamsdelen: organen.
Geen science fiction, aldus Van Blitterswijk. 'Ik zie in principe weinig belemmeringen.' Het kweken van een kant-en-klaar kunsthart is weliswaar flauwekul, maar het maken van stukken lever- of nierweefsel een alleszins reëel perspectief. Zo zal vervangingsgeneeskunde via een omweg mogelijk ook kunnen bijdragen aan levensverlenging. 'Zoals je met een aftandse auto na vervanging van enkele onderdelen toch weer een tijd kunt rijden.'
Om zulke doorbraken te realiseren moet vervangingsgeneeskunde prioriteit krijgen in de onderzoeksbudgetten, vindt Van Blitterswijk. Nu gaat te veel geld naar geneeskundig onderzoek waarmee waarschijnlijk weinig winst wordt geboekt. Hij verwacht het meest van universitaire spin-offs zoals BioScan en Matrix Medical die op het grensvlak van commercie en wetenschap opereren.
'Het duurt zo'n acht tot tien jaar om via hybride technologie winstgevende producten te maken. Als de universiteit denkt dat iets af is, begint het commercieel traject pas. Voor dit onderzoek is dus veel venture capital nodig. Dat heeft de universiteit niet, het bedrijfsleven wel. Omgekeerd heeft de universiteit een lange-termijnvisie, de industrie niet. De keuze voor zulke spin-offs is daarom the best of both worlds.'
Rechtszaken
Van Blitterswijk benadrukt wel dat de vervangingsgeneeskunde nog een lange weg heeft te gaan. Er gaat veel mis, zoals de onrust en de rechtszaken over siliconen borstimplantaten en defecte hartkleppen bewijzen. En ook bij een zeer succesvol implantaat als de kunstheup moet nog altijd één op de twintig operaties binnen enkele jaren opnieuw worden gedaan. 'Vijf procent is in ingenieurstermen een hoog percentage', erkent hij.
De hoogleraar is niettemin sceptisch over de juridische steekspelen die in de VS over implantaten lopen. 'In die processen spelen sentimenten eerder dan wetenschappelijke bewijzen de hoofdrol. Bij de siliconenborstprothesen wordt vier miljard dollar schadevergoeding uitgekeerd terwijl nog steeds onduidelijk is wat nu precies de effecten van de siliconen zijn.'
Mensen verwachten te veel. 'Het blijven gebrekkige technologieën die onder extreme omstandigheden moeten voldoen. Je moet daarom eerlijk zijn en de verwachtingen temperen.' Maar alles is betrekkelijk: 'Als je nu een tandvulling zou ontwikkelen zou je nooit voor amalgaam kiezen. Zo'n stof zou nu nooit meer worden goedgekeurd. Als we vroeger heel strenge regels hadden gehad had je echter al die kiezen niet kunnen vullen.'
Van Blitterswijk is blij dat de Europese wetgeving vanaf 1998 goed geregeld is. 'Vroeger mocht je een roestige spijker implanteren, mits hij steriel was. Daaraan is nu paal en perk gesteld.' Gelukkig is de regelgeving minder streng dan in de VS, waar minimaal zeven jaar klinische ervaring vereist is voordat een implantaat op de markt mag komen. 'Dat kost zoveel geld dat veel Amerikaanse bedrijven naar Europa zijn gevlucht.'
Wat resteert zijn morele dilemma's: 'Hoever kun je gaan? Hoe vaker je een zijden sok met wol stopt, hoe dichterbij het punt komt dat je een wollen sok overhoudt. Maar voor de bionische Robocop hoeven we niet echt bang te zijn, zegt Van Blitterswijk. 'De toekomst zit niet in de hardware. De man van staal heeft geen toekomst. Robocop zal worden opgebouwd met behulp van hybride technologie, hij zal worden opgebouwd uit vlees en bloed.'
Clemens van Blitterswijk: 'De man van staal heeft geen toekomst. Robocop zal opgebouwd worden uit vlees en bloed.'
